药事通讯
2019年第1期 （总第五十六期）
诸城市人民医院主办 2019年4月15日
● 药物警戒
美国警示氟喹诺酮抗生素的主动脉瘤破裂或夹层风险
2019年3月20日，美国食品药品监督管理局（FDA）评估发现氟喹诺酮抗生素能增加罕见且严重的主动脉瘤破裂或夹层风险的发生。主动脉瘤破裂或主动脉撕裂（也称主动脉壁夹层），可导致出血危险甚至死亡，全身使用（口服、注射）氟喹诺酮抗生素可发生此风险。
氟喹诺酮抗生素批准用于治疗某些细菌感染，并已上市使用了30余年。氟喹诺酮抗生素通过杀菌或抑制致病菌生长发挥疗效，如果不进行治疗，一些感染可能扩散并导致严重健康问题。和其他抗生素一样，氟喹诺酮不用于治疗病毒感染，如感冒、流感或健康人群的支气管炎。氟喹诺酮抗生素用于治疗氟喹诺酮敏感菌的感染时，其获益大于风险，如肺炎或腹腔感染。氟喹诺酮抗生素常见不良反应包括恶心、腹泻、头痛、头晕、头昏眼花或失眠。
FDA检索了其不良事件报告系统（FAERS）数据库的病例报告并评估了4项流行病学研究，以审查使用氟喹诺酮抗生素和主动脉瘤和夹层风险的相关性。以上数据表明主动脉瘤或夹层形成的风险升高与使用氟喹诺酮相关。但评估的4项流行病学研究不能确定此风险的潜在机制，主动脉瘤的背景风险在不同人群中也有差异。多项研究均显示，与普通人群相比，使用氟喹诺酮患者主动脉瘤破裂和夹层风险约为2倍，基于以上评估及研究结果，FDA决定发布警示信息以提醒医务人员和患者：除非没有其他治疗选择，氟喹诺酮不应用于风险增加的患者，例如有动脉或其他血管阻塞病史或血管瘤（异常隆起）、高血压、某些涉及血管变化的遗传性疾病以及老年患者。FDA要求所有氟喹诺酮抗生素的产品说明书和患者用药指南中增加此风险的新的警告信息。
针对医务人员信息：
应避免给患有动脉瘤或有动脉瘤风险的患者处方氟喹诺酮抗生素，如外周动脉粥样硬化血管疾病、高血压、某些遗传疾病（如马凡综合征和埃勒斯-丹洛斯综合征）以及老年患者；只有在没有其他治疗选择时，才能给这些患者处方氟喹诺酮抗生素。劝告患者改变生活方式，这样可以帮助降低主动脉瘤进展的风险，包括戒烟、健康饮食、控制相关疾病如高血压和高胆固醇症。对动脉瘤患者进行主动脉瘤的常规检查和治疗可以帮助预防瘤的生长和破裂。劝告诊断有动脉瘤患者如果发生了主动脉瘤生长的任何体征或症状立即就医，症状包括：胃部区域有跳动感，后背或胃部区域的深部疼痛，持续数小时或数天的胃部区域持续绞痛，下巴、颈部、背部或胸部疼痛，咳嗽或声音嘶哑，呼吸急促、呼吸或吞咽困难等。
针对患者信息：
如果出现了胃部、胸部或背部突发的严重且持续疼痛应立即就医。应意识到主动脉瘤一般不会有症状直到瘤变大或破裂，因此如果使用氟喹诺酮抗生素出现任何不常见的副作用应立即报告医务人员。在开始抗生素治疗之前，如果有动脉瘤、阻塞或硬化、高血压、或某些遗传疾病如马凡综合征或埃勒斯-丹洛斯综合征应告知医生。如果已经在使用氟喹诺酮抗生素抗感染，在咨询医生前不要擅自停药。
（美国FDA网站）
欧盟因致残和潜在持续性副作用暂停或限制喹诺酮和氟喹诺酮抗生素使用
2019年2月16日，欧洲药品管理局（EMA）评估了喹诺酮和氟喹诺酮抗生素严重的、致残性的和潜在持续性副作用，此次评估包括口服制剂、注射剂和吸入剂。本次评估吸纳了EMA于2018年6月召开的关于氟喹诺酮和喹诺酮抗生素听证会上患者、医务人员以及学术界的观点。EMA的人用药品委员会（CHMP）采纳了药物警戒和风险评估委员会（PRAC）的建议，决定含西诺沙星、氟甲喹、萘啶酸和吡哌酸的药品应暂停上市。
CHMP确认应对其他保留的氟喹诺酮抗生素限制使用。此外，给医务人员的处方信息以及给患者的信息增加对致残的和潜在持续性副作用的描述，并建议患者使用氟喹诺酮后一旦发生肌肉、肌腱或关节以及神经系统的副作用时立即停药。限制氟喹诺酮抗生素的使用意味着不应再用于以下情况：
治疗那些可能不治疗也会好转或不严重的感染（如喉部感染）；
治疗非细菌性感染，例如非细菌性（慢性）前列腺炎；
预防旅行者腹泻或复发性下尿路感染（膀胱以下的尿路感染）；
治疗轻度或中度的细菌性感染，除外当通常推荐用于上述感染的其他抗菌药物不能使用时。
值得关注的是，氟喹诺酮通常应避免在之前使用氟喹诺酮或喹诺酮抗生素发生过严重副作用的患者中使用。这些抗生素在老年患者、肾功能不全患者以及那些器官移植患者中慎用，因为这些患者发生肌腱损伤的风险较高。糖皮质激素和氟喹诺酮合并使用也增加上述风险，应避免这些药品的联合使用。
CHMP的评价意见将递交给欧盟委员会，欧盟委员会将签署最终的具有法律效力的决定并在所有欧盟国家适用。欧盟成员国监管机构将针对各自国家上市的喹诺酮和氟喹诺酮药物实施这项决定，也会采用其他恰当的监管措施来促进这些抗生素的正确使用。
给患者的建议：
氟喹诺酮药物（包括环丙沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、普鲁沙星和芦氟沙星）能导致长期的、致残的和潜在持续性副作用，涉及肌腱、肌肉、关节和神经系统。
这些严重副作用包括肌腱发炎或撕裂、肌痛或无力、关节痛或肿胀、行走困难、针刺感、灼痛感、疲倦、抑郁、记忆方面的问题、睡眠、视觉和听觉的异常以及味觉和嗅觉改变。
肌腱肿胀和损伤可能发生在氟喹诺酮治疗后的2天内，也可能发生在停药的数月后。
一旦发现以下情况请立即停用氟喹诺酮并及时就医。
当出现肌腱损伤的症状时，如肌腱疼痛或肿胀。
如果有疼痛、针刺感、刺痛、发痒、麻木或灼烧感、或无力特别是四肢无力。
如果出现肩部以及四肢的肿胀、行走困难、感觉乏力或抑郁、记忆方面问题或睡眠异常或视觉、味觉、嗅觉或听觉有改变，请咨询医生是否继续治疗或需要使用其他类型的抗生素。
如果年龄超过60岁、肾功能不全或接受过器官移植，更倾向于发生关节痛或肿胀或肌腱损伤。
如果正在使用糖皮质激素（如氢化可的松和强的松龙） 或需要使用糖皮质激素治疗，请咨询医生。如果同时使用糖皮质激素和氟喹诺酮药物更易发生肌腱损伤。
如果之前使用氟喹诺酮或喹诺酮药物发生过严重副作 用，不应再服用氟喹诺酮药物，并应立即告知医生。
如果服用氟喹诺酮或喹诺酮药物过程中有任何问题或关注，应咨询医生或药师。
给患者的建议：
氟喹诺酮与长期的（长达数月或数年）、严重的、致残的和潜在且不可逆的不良反应相关，有时会影响到多个系统、器官和感觉官能。
严重副作用包括肌腱炎、肌腱撕裂、关节痛、四肢疼痛、步态失调以及神经病变，包括感觉异常、抑郁、疲劳、记忆障碍、睡眠障碍和听觉、视觉、味觉和嗅觉损害。
肌腱损害（特别是跟腱，但也有其他肌腱）可发生在氟喹诺酮开始治疗的48小时内，但损伤也可能延迟到停药后的数月。
老年患者、肾损害或实体器官移植患者以及那些使用糖皮质激素治疗的患者发生肌腱损伤的风险更高。应避免氟喹诺酮和糖皮质激素的联合使用。
一旦出现肌腱疼痛或发炎，应立即停用氟喹诺酮；患者如果出现神经病变症状（如疼痛、灼烧感、刺痛、麻木或无力）应建议其停用氟喹诺酮并咨询医生，以免神经病变症状可能发展为不可逆状态。
氟喹诺酮通常不应用于使用喹诺酮或氟喹诺酮发生过严重不良反应的患者。
当处方氟喹诺酮时应参考最新的产品说明书来获取适应症信息，因为这些药品的适应症已经进行了限制。
氟喹诺酮的风险和获益将进行持续评估，一项药品使用研究将通过调查处方行为的改变评价旨在减少氟喹诺酮不合理使用的新措施的有效性。
本次评估涵盖的品种包括：环丙沙星、氟甲喹、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、普鲁沙星和芦氟沙星（氟喹诺酮类抗生素）和西诺沙星、萘啶酸、吡哌酸（喹诺酮类抗生素）。
英国警示直接抗慢性丙肝药物在糖尿病患者的低血糖风险
2019年3月18日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，警示糖尿病患者使用直接抗丙型肝炎药物有发生低血糖的风险。在糖尿病患者使用直接抗丙肝药物治疗期间，应密切监测血糖水平，特别是治疗初期的3个月，必要时更换糖尿病药物或调整剂量。如果糖尿病治疗继续使用相同剂量，由于潜在降血糖作用的增强，糖尿病患者可能会发生低血糖症状。
多项研究表明，一些糖尿病患者开始直接抗丙肝药物治疗后发生了低血糖。研究显示，与复发或无反应的患者相比，实现持续的病毒学应答（SVR）与血糖控制的改善相关。多项研究在治疗初期的3个月期间记录了血糖控制的这些变化。一些研究报道了在糖代谢改变时需要调整患者的糖尿病药物，接近30%的患者需要治疗方案的调整。
一项欧盟的评估确认了直接抗慢性丙肝药物治疗的糖尿病患者的低血糖风险。该风险信息已经增加到这些药品的产品特征概要以及患者信息手册中。糖尿病患者应密切监测血糖水平的变化，特别在治疗的最初3个月内，必要时调整糖尿病药物或用药剂量。
给患者的建议：
在直接抗丙肝药物治疗过程中，丙肝病毒载量快速下降可能导致糖尿病患者的糖代谢增强，糖尿病药物继续给予相同剂量可能会引起低血糖症状。
警惕葡萄糖耐量的变化，在直接抗丙肝药物治疗期间告知有低血糖风险的患者，特别是治疗初期的3个月，这期间病毒载量会降低，并在必要时更换糖尿病药物或调整剂量。
医生对糖尿病患者开始进行直接抗病毒治疗时，应告知负责治疗患者糖尿病的医务人员。
及时通过黄卡系统报告任何与直接抗丙肝治疗相关的可疑药品不良反应。
直接抗慢性丙肝药物包括：达拉他韦(Daklinza)、索磷布韦/维帕他韦(Epclusa)、来迪派韦/索磷布韦(Harvoni)、索磷布韦(Sovaldi)、来迪派韦/索磷布韦/度鲁特韦(Vosevi)、达塞布韦(Exviera)、奥比他韦/帕利普韦/利托那韦(Viekirax)、glecaprevir/pibrentasvir (Maviret)及elbasvir/ grazoprevir (Zepatier)。
（英国MHRA网站）
英国警示氢氯噻嗪非黑色素瘤皮肤癌风险
英国药品和健康产品管理局（MHRA）2019年2月14日发布消息，警示含氢氯噻嗪类产品长期使用存在累积的剂量依赖性的非黑色素瘤皮肤癌风险，建议服用该类产品的患者定期检查和报告任何可疑的皮肤损害或痣，限制阳光和紫外线照射暴露时间，并采取防晒措施。
含氢氯噻嗪的药品主要用于治疗高血压，以及与心脏病、肝病或慢性心功能不全（心力衰竭）相关的水肿。在英国，氢氯噻嗪仅与其他药物固定剂量组合使用，估计约有28,000名患者服用含有氢氯噻嗪的药品。
最近两项丹麦全国数据来源（包括丹麦癌症登记库和国家处方登记库）的药物流行病学研究结果显示，氢氯噻嗪和非黑色素瘤皮肤癌之间存在累积的剂量依赖关系。氢氯噻嗪的已知光敏作用可能是该风险的作用机制。基于总体情况或累计使用分析，研究者没有发现基底细胞癌或鳞状细胞癌（包括鳞状细胞唇癌）风险与其他利尿剂和降压药存在类似相关性，这些药品包括苄氟噻嗪、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和呋塞米。Pedersen等的研究结果显示，基于因果推断，研究期间诊断出的9/100鳞状细胞癌病例和小于1/100基底细胞癌病例可能与氢氯噻嗪的使用有关。Potteg
rd等研究结果显示，研究期间发生的病例中，11/100鳞状细胞唇癌可能与氢氯噻嗪的使用有关。
所有含氢氯噻嗪制剂的产品特征概要和患者使用说明书已更新，纳入并提示非黑色素瘤皮肤癌的风险，有关风险和建议的信函也已发给处方医生和分发该类药品的药剂师。
给医务人员的建议：
药物流行病学研究表明，随着氢氯噻嗪累积剂量增加，剂量依赖性非黑色素瘤皮肤癌（基底细胞癌和鳞状细胞癌，包括鳞状细胞唇癌）风险增加。
告知正在服用含氢氯噻嗪药品的患者，氢氯噻嗪可能与非黑色素瘤皮肤癌相关，特别是在长期使用时，建议患者定期检查和报告新出现或已变化的皮肤损害或痣。
建议既往有皮肤癌的患者重新考虑是否使用氢氯噻嗪。
检查所有可疑的皮肤损害或痣（包括皮肤组织活检的病理检查）。
建议患者限制日光和紫外线暴露时间，并采取恰当的防晒措施，从而减少皮肤癌风险。
（英国MHRA网站）
